新冠大流行后的今天，或许比以往任何时刻，都突显出医护人员的重要性。因为，他们是人类健康的守护者。
而在我们体内，也有一群细胞承担着同样重要的职责，那就是我们的免疫细胞。
而在众多类型的免疫细胞中，最神似白衣天使的可能就是NK细胞，因为它们——
▪拼在最前线，第一时间迎向肆虐的病毒；
▪广谱“杀敌”，不需要特异性识别或者扩增，能快速启动；
▪反馈及时，发现“敌情”立即“上报”，启动整个免疫系统。
随着NK细胞的研究热度持续高涨，脐带血NK细胞也备受关注。
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自然杀伤细胞：
人体免疫力的第一道防线
人体有两种免疫系统：先天免疫和适应性免疫。适应性免疫“主力军”包括B细胞和T细胞，能对“敌人”形成长期记忆，再次遇到则激发出强大杀伤力，而先天免疫“主力军”就有NK细胞。
NK细胞是人体免疫力的第一道防线，具备“广谱”的细胞毒杀作用，参与机体对抗所有病原体的战斗。NK细胞分布于骨髓、外周血、脾脏和肝脏等处，并在体内不断循环以寻找感染灶或肿瘤细胞。
与T细胞、B细胞不同，NK细胞不需要抗原提呈，可在第一时间参与免疫反应。现认为NK细胞的主要特征是在活化后迅速分泌穿孔素和颗粒酶裂解感染细胞和“转化”细胞，以及释放促炎细胞因子如干扰素等进行免疫调节。
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肿瘤治疗
近年来，NK细胞在肿瘤的免疫治疗中备受关注。
NK细胞能通过癌细胞表达的趋化因子，定位到这些癌变部位上发挥作用。NK细胞还显示出对某些癌症具有靶向性，包括白血病、淋巴瘤、皮肤癌、肾细胞癌、乳腺癌和卵巢癌。
这些优点使其成为治疗慢性或耐药癌症的新选择。（下图为NK细胞攻击肿瘤细胞）
素材来源：AQIB WAJID
除此之外，NK细胞还有抑制肿瘤转移的作用。东京女子医科大学的丸义朗教授发现了一种NK细胞，通过减少附着于血管外壁的某种物质，可以有效防止癌细胞从血液中扩散至其他组织。
以色列希伯来大学医学院的研究人员发现NK细胞表面的一个受体通过介导γ-干扰素产生，诱导肿瘤结构发生变化，进而抑制转移灶的形成，该研究为开发新的癌症治疗方法提供了可能。
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病毒治疗
目前对NK细胞抗肿瘤治疗的研究不断增多，相比之下其在感染领域的研究却较少。
通常认为，T细胞和B细胞是抗病毒感染的主力军。而近来研究发现，NK细胞在巨细胞病毒、乙肝和艾滋病等多种病毒感染中也发挥重要作用。
如妊娠蜕膜NK细胞与HIV感染的蜕膜巨噬细胞共培养，可明显抑制HIV复制，其产生的可溶性分子也在抑制HIV中发挥重要作用。中国科学院微生物所方敏研究员实验室的研究表明，NK细胞有助于小鼠的甲型流感病毒感染的清除。
SARS-CoV-2 新冠病毒 图源：National Institute Of Allergy And Infectious Diseases
NK细胞通过表面受体识别参与适应性免疫反应调节，在抗病毒过程中发挥作用。
直接作用
NK细胞作为防御病毒的第一道防线，首先通过识别被流感病毒感染的细胞表面分子和免疫复合物，被激活后分泌穿孔素杀死被病毒感染的细胞。
免疫调节
NK细胞可通过结合细胞表面受体并在细胞因子刺激下促进DC细胞、巨噬细胞和T细胞的成熟和活化，对触发和促成T淋巴细胞抗病毒至关重要。同时，NK细胞还清除未成熟的DC细胞、活化的CD4+T细胞和过度活化的巨噬细胞以防止免疫病理损伤。
此外，NK细胞在机体对抗细菌、真菌和寄生虫感染的过程中也扮演着重要角色。
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脐血NK细胞：
免疫治疗前景广阔
图源：StemCyte
一提到脐带血，我们首先想到的是造血干细胞。但随着免疫治疗技术的发展，脐带血中的免疫细胞赋予了其新的应用前景。
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脐血NK应用研究
McMaster大学的研究人员发现，经过体外扩增的脐带血NK细胞可用于乳腺癌的治疗。同时，长时间的冷冻保存并不会影响脐带血来源NK细胞的扩增能力和抗肿瘤活性。
2017年，美国加州大学旧金山分校研究团队开展了一项体外扩增脐带血来源的NK细胞治疗多发性骨髓瘤的临床试验。在I期临床试验中，10名患者获得了非常好的部分缓解，其中8名患者接近完全缓解或更好。在II期临床试验中，79%患者获得了完全缓解或很好的部分缓解，3年无进展生存率可达52%。
2018年9月，《Human Gene Therapy》杂志上刊登了李太原、胡嘉萍等研究者的一篇文章。他们的研究发现，扩增后的脐带血NK细胞具有较强的体内外抗肿瘤活性，可单独应用或联合贝伐单抗用于中晚期结直肠癌的治疗。
此前文章
嵌合抗原受体（CAR）技术在CAR-T治疗中已大显身手，而CAR-NK的研究也方兴未艾。CAR-NK具备显著的抗肿瘤活性，安全性更高，还可批量生产，应用前景广阔。
2017年6月，MD Anderson癌症中心开展了一项脐带血来源CAR-NK临床研究。Katy Rezvani等科学家将脐带血中的NK细胞转导入三种基因，一种靶向癌细胞，一种改善细胞功能，一种是自杀基因，可避免治疗失控。研究人员发现这三种基因对小鼠有“显著的功效”。
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脐血NK优势
在NK细胞的众多来源中，脐血的优势主要在于安全、便利。
自1988年第一例脐带血移植以来，全球脐带血已被应用超过80000份。脐血曾长期被作为医学废弃物，从中提取NK细胞也是对生物资源的再利用。
同时，脐血NK细胞的可扩增性保障了其在临床应用时对细胞数量的需求。
有研究表明，cGMP级别的同种异体脐带血无需饲养细胞刺激也能扩增达到临床要求的数量，如此获得的NK细胞产品无论在活性、细胞表型、纯度、无菌等方面均能达到标准。
英国伦敦大学癌症研究所发现，相对于外周血和新鲜分离的脐带血，冻存过的脐带血在体外可分化出更多的功能性NK细胞。
蒙特利尔HôpitalSaint-Justine免疫病毒学实验室的研究人员发现一个单位的脐带血可以产生足以治疗5个病人的NK细胞。此外，脐带血来源的NK细胞更加年轻，增殖能力更强，靶向杀伤癌细胞的效率也更高。
此外，脐带血来源的NK细胞收集和冷冻保存更加便捷，因此它们在未来可以被广泛应用于临床。
我们相信，随着免疫治疗技术的发展，脐带血中的NK细胞也将能进一步发挥其医学价值，在抗肿瘤、抗感染等领域大展拳脚。（文稿转自：成体干细胞国家地方实验室作者/观Sir）
参考资料
赵雪宋蕊.自然杀伤细胞在感染中的研究进展.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2019年4月
王志华.NK细胞抗肿瘤临床转化研究进展.中国肿瘤生物治疗杂志.2016
adisinsight.springer.com/drugs/800045105
DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.06.002
DOI:10.1203/01.PDR.0000156501.55431.20
DOI:10.1097/CJI.0000000000000192
DOI:10.4049/jimmunol.1501486
DOI:10.1038/leu.2017.226
